2020年6月1日，四川大學(xué)鈕大文教授團隊在Nature Catalysis上發(fā)表了題為“Asymmetric O-propargylation of secondary aliphatic alcohols”的研究論文[1]。該研究主要涉及大位阻醚類化合物的合成。文章作者是2017級博士生李仁哲和2018級碩士生劉達齊，以及通訊聯(lián)系人鈕大文教授。
醚類化合物是化學(xué)里最常見的一類化合物，在藥物分子、材料分子中都不可或缺。C–O成鍵，是合成醚類化合物的最直接的方法，也是合成化學(xué)領(lǐng)域最古老、最經(jīng)典的反應(yīng)之一。然而，這類反應(yīng)卻存在重要挑戰(zhàn)，其中就包括如何實現(xiàn)大位阻醇的不對稱C–O成鍵。造成這一難點的根源之一是大位阻醇的親核性較弱。如果使用強堿性條件增強醇的親核性，則容易造成親電試劑的分解。
鈕大文教授課題組嘗試?yán)肅u催化反應(yīng)突破以上難題。他們通過對反應(yīng)機理的深入研究，發(fā)現(xiàn)造成親電試劑分解的主要原因可能是堿的使用。以此為突破口，他們嘗試從反應(yīng)條件中移除堿。通過實驗研究，最終發(fā)現(xiàn)堿的移除果然大大降低了親電試劑的分解速度。此后，團隊進一步通過調(diào)整反應(yīng)的其它要素，首次成功實現(xiàn)了對二級脂肪醇的不對稱炔丙基化反應(yīng)。該反應(yīng)條件十分溫和，并且具有很好的普適性。所得產(chǎn)物也可以快速轉(zhuǎn)化成各種手性醚，可能作為藥物化學(xué)研究的重要中間體。
鈕大文教授回憶說，“我一直認(rèn)為這個反應(yīng)不會成功。從類似反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)20多年了，二級醇的不對稱炔丙基化都沒有實現(xiàn)。我曾經(jīng)數(shù)次勸說同學(xué)放棄這個課題，然而他們并沒有聽從我的建議，一直堅持要繼續(xù)試一試。通過他們刻苦攻關(guān)，把反應(yīng)從0%的產(chǎn)率，逐步提高到約90%的產(chǎn)率。看似簡單的條件改變背后，是同學(xué)們夜以繼日的不斷嘗試。期間，學(xué)生們不斷嘗試了近100個配體，篩選了近1000個條件，才最終得到了理想的反應(yīng)效果。在后期驗證反應(yīng)普適性階段，一共嘗試了數(shù)十種很有挑戰(zhàn)性的例子?！彼锌?，“在這個課題中，川大同學(xué)身上不畏艱難堅持不懈的科研精神非常打動我，也給我上了很好的一課?！?/p>
文稿來源：鈕大文教授課題組
審核：李天友
編輯：高敏
2020年6月2日
1. Ren-Zhe Li, Da-Qi Liu, and Dawen Niu, Asymmetric O-Propargylation of Secondary Aliphatic Alcohols. Nat. Catal. 2020 (DOI:10.1038/S41929-020-0462-9).
